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Nach ihrem Eindringen in die Blutbahn treffen die Viren auf ihre Wirtszellen, die sich ebenfalls im Blut befinden. Die Proteine in der Lipidhülle der AIDS-Viren passen wie ein Schlüssel zu bestimmten Oberflächenproteinen menschlicher Zellen, den sogenannten CD4-Proteinen. Alle Zellen mit CD4 Proteinen auf der Oberfläche sind Wirte für HIV. Dies sind beim Menschen nur bestimmte Zellen, und zwar hauptsächlich T-Helferzellen des Immunsystems. Aber auch Makrophagen, die sogenannten Freßzellen des Immunsystems, sowie einige Nervenzellen besitzen CD4-Proteine auf ihrer Oberfläche. T-Helferzellen und Makrophagen sind die wichtigsten Zellen des Immunsystems.
Nach neuesten Erkenntnissen ist ein Makrophage die zu allererst infizierte Zelle. Bei der Primärinfektion sind danach aber im Blut hauptsächlich T-Helferzellen betroffen, da sie die größte Menge an CD4-Proteinen auf ihrer Oberfläche tragen. Nachdem sich ein HIV an ein CD4-Protein einer Wirtszelle angeheftet hat, stülpt sich an dieser Stelle die Cytoplasmamembran der Zelle ein. Die Zelle nimmt das Virus in einem Bläschen in das Cytoplasma auf. Dort wird das Viruskapsid freigesetzt. Durch noch nicht völlig geklärte Vorgänge im Cytoplasma der Wirtszelle wird das RNA-Erbgut des Virus aus dem Kapsid entlassen.
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