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Man hat mehrere Subtypen und zahlreiche Stämme des HI-Virus isoliert. Der Erreger wechselt offenbar ständig seine genetische Ausstattung und damit auch die Struktur seiner Umhüllung, gegen die das Immunsystem Antikörper produzieren kann. Besonders starke Mutationen wurden 1999 bei einem in Indien vorkommenden Subtypus beobachtet, der sich genetisch mit einem anderen Subtypus kombiniert hatte. Deshalb ist es äußerst schwierig, einen Impfstoff zu entwickeln, der im Blut die Produktion schützender Antikörper gegen alle Virusstämme veranlasst. Man nimmt an, dass ein Impfstoff erst etwa 2007 zugelassen wird.
Bevor ein Impfstoff die Zulassung erhält, muss er nach Tierversuchen eine dreiphasige klinische Prüfung am Menschen bestehen. Die dritte dieser Phasen hatte 2000 als erstes Präparat der von einem Pharmaunternehmen aus San Francisco entwickelte Impfstoff Aidsvax erreicht. Dieses Vakzin basiert auf dem in der Virushülle vorkommenden Protein gp 120, das eine Immunantwort erzeugen soll (siehe Immunisierung). Nach einer Injektion erkennt das Immunsystem das Protein als körperfremd, leitet eine Immunreaktion ein und bleibt weiterhin für das Protein sensibilisiert. Im Fall einer HIV-Infektion verläuft die Immunantwort deshalb erheblich heftiger. Andere am Menschen erprobte Impfstoffe nutzen keine vollständigen Virusproteine, sondern nur Teile davon. Weitere Vakzine enthalten Fragmente der Erbsubstanz von HI-Viren; sie sollen Körperzellen des Geimpften anregen, Virusproteine herzustellen, wodurch eine Immunreaktion eingeleitet wird. Dieses Viren-Erbgut kann mit gentechnisch veränderten harmlosen Viren oder Bakterien in die Körperzellen eingeschleust werden.
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