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Die cystische Fibrose ist eine relativ häufige Krankheit, deren auffälligstes Symptom ein sehr zäher Schleim in den Atemwegen ist, der schwere Bronchitiden hervorruft und unbehandelt zum frühen Tod der Patienten durch Lungenentzündungen führen kann. Da auch die Schleimsekretion im Verdauungstrakt gestört ist, kommt es zu Verdauungsstörungen und z.B. zur Pankreasfibrose infolge der Obstruktion des Pankreasausführungsganges durch den zähen Schleim.
Weiterhin bilden die Betroffenen einen besonders \"salzigen\" Schweiß. Schon vor Jahren wurde die Krankheit mit beobachteten elektrochemischen Besonderheiten (hohe Potentialdifferenzen infolge verringerter Chlorid-Ionen-Leitfähigkeit) an der Oberfläche der Schleimhautzellen in Verbindung gebracht; eine Erklärung dafür hatte man jedoch nicht.
Die Krankheit wird autosomal rezessiv vererbt: Die Vererbung ist also nicht an ein Geschlechts-Chromosom gekoppelt. Das erschwerte die Auffindung des Krankheitsgens bzw. machte sie mit den Methoden der klassischen Genetik unmöglich. Die gentechnischen Methoden, die 1989 zur Identifizierung des CF(=Cystische Fibrose)-Gens geführt haben (Riordan et al., Science 245,1066(1989), sind im folgenden Schema zusammengefaßt:
1. Vergleich des \"phänotypischen\" Stammbaumes mit dem \"molekularen\" Stammbaum
2. Kartierung auf Chromosom 7
3. Klonierung des CF - Gens
4. Struktur des Genprodukts
Das ca. 230.000 Basenpaare lange CF-Gen verteilt sich auf 27 Exons, die ein 1.480 Aminosäuren langes Protein codieren.
Natürlich kommen in einem so großen Protein verschiedene Mutationen vor; signifikant mit dem Krankheitsbild verknüpft ist offenbar die Deletion dreier Nucleotide in Exon 10, die den Verlust eines Phenylalanin-Restes in Position 508 des Proteins verursacht. Diese Mutation wird in Mitteleuropa mit einer Häufigkeit von 70 % beobachtet. Man kennt heute bereits 700 verschiedene Mutationen. Weist eine betroffene Person in ihrem Genom 2 verschiedene Mutationen auf, spricht man von \"Compound\". Über die klinischen Folgen derartiger Mutationskombinationen weiß man derzeit nur wenig.
Anhand der Aminosäuresequenz des Proteins lassen sich in dem Molekül hydrophobe und polare Regionen festlegen, die es als ein typisches Membranprotein charakterisieren und auf Funktionen beim Ionentransport schließen lassen (Chloridkanal; daher auch seine Bezeichnung CFTR=cystic fibrosis transmembrane regulator).
Damit schließt sich der Kreis immerhin bis zu der ursprünglichen Beobachtung erhöhter Potentialdifferenzen auf den Zelloberflächen von CF-Patienten. Gleichzeitig eröffnen sich neue Perspektiven für verbesserte konventionelle Therapien und auch Ansatzpunkte für eine Gentherapie: In Liposomen \"verpackt\", werden gesunde CF-Gene von den Patienten inhaliert, und man hofft, daß die Zellen diese DNA aufnehmen und zumindest teilweise in ihr Genom einbauen. Die Einschleusung der Liposomen in die oberflächlichen Zellen der Bronchialschleimhaut ist nachgewiesen, die Expression des gesunden Gens scheint zu gelingen, seine Wirksamkeit wird auf einige Wochen geschätzt. Die Anwendung befindet sich derzeit im Stadium der Verträglichkeitsprüfung. Eine breitere Anwendung an Betroffenen ist noch nicht vertretbar, da eine Langzeitverträglichkeit noch nicht nachgewiesen werden konnte.
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